Etude des mécanismes d'action d'Hsp 27 responsables de l'évolution androgéno-indépendante des cancers de la prostate

Résumé du livre

Le cancer de la prostate (CaP) est devenu un véritable problème de santé publique dans les pays industrialisés. L'hormonothérapie reste le traitement de première ligne le plus efficace dans les cancers avancés mais il n'empêche pas la progression vers un stade androgéno-indépendant (AI), pour lequel la chimiothérapie s'avère peu efficace. Une des stratégies pour améliorer les thérapies actuelles consiste à cibler des gènes de survie surexprimés dans les CaPs AI afin de restaurer la sensibilité aux traitements du CaPs. Hsp27, protéine surexprimée dans ces cancers, à un effet cytoprotecteur qui engendre une résistance aux traitements. Elle est maintenant reconnue comme une cible thérapeutique importante. Rocchi et al. ont développé un oligonucléotide antisense (ASO) de deuxième génération (OGX-427) qui cible l'ARNm d'Hsp27. OGX-427 est actuellement en essai clinique phase II chez des patients atteints de CaPs au Canada et aux Etats-Unis. Mon projet de thèse a porté sur l'étude des mécanismes d'action d'Hsp27 impliqués dans l'évolution AI du CaP. Cette étude a pour but d'améliorer la sureté pharmacologique d'OGX-427, mais aussi d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques visant spécifiquement les cellules tumorales. Mes travaux de thèse ont montré que lors d'un stress cellulaire induit par hormonothérapie et/ou chimiothérapie, Hsp27 interagit avec le facteur eucaryotique d'initiation de la traduction eIF4E et le protège de sa dégradation par la voie ubiquitine/protéasome. Ceci maintient la synthèse protéique et engendre une survie cellulaire impliquée en partie dans l'effet cytoprotecteur médié par Hsp27.