Coopération entre Bcr-Abl et p95vav pour l'induction de la mobilité cellulaire médiée par les GTPases de la famille Rho

Résumé du livre

La protéine chimère Bcr-Abl résulte de la translocation chromosomique réciproque t(9 ;22). Cette protéine existe sous deux formes principales : p190bcr-abl, responsable de la Leucémie Aiguë Lymphoblastique, et p210bcr-abl, responsable de la Leucémie Myéloïde Chronique. La seule différence structurale entre ces deux formes est la présence chez p210bcr-abl du domaine DH (Dbl Homology) de Bcr, porteur d'une activité d'échange pour les petites protéines G de la famille Rho. De plus, la protéine p95vav, présentant également un domaine DH, est complexée sous forme activée aux deux formes de Bcr-Abl. Bcr-Abl intervient dans de nombreuses voies de signalisation comme l'inhibition de l'apoptose, la prolifération ou la réorganisation du cytosquelette d'actine. Le travail présenté dans ce mémoire a permis de démontrer que dans l'activation des GTPases de la famille Rho induite par Bcr-Abl, Vav est responsable de l'activation de Rac1 et Bcr-Abl de RhoA. L'activation de Cdc42, induite en partie par Vav, passe certainement par une autre protéine à activité facteur d'échange qui reste à identifier. De plus, nos résultats suggèrent l'existence d'une synergie entre les domaines DH des protéines GEF, facilitant l'activation des GTPases. Enfin, nous avons pu démontrer que l'activité facteur d'échange de Vav n'est pas indispensable au pouvoir transformant de Bcr-Abl et qu'un autre domaine de Vav y participe. Au niveau de la mobilité cellulaire induite par Bcr-Abl, nous avons montré que les mouvements amoeboïdes sont liés à l'activation de RhoA, ce qui contredit certaines données de la littérature. Enfin, nous avons mis en évidence une nouvelle voie d'activation de Rac1 impliquant la protéine Vav2 et la GTPase RhoG. Ces éléments nous ont permis de faire évoluer le modèle d'activation différentielle des petites protéines G de la famille Rho dans le cadre des leucémies et nous avons proposé ce modèle, centré sur l'activation différentielle de RhoA, pour le suivi moléculaire des patients.